2026年1月，瞿介明教授团队在《American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology》（ IF 5.3，Q1）发表题名为“Lactylation-YTHDF1 axispromotes DNAH5-dependent ciliary defense in Pseudomonas aeruginosa infection”—— 乳酸化-YTHDF1轴促进DNAH5依赖的铜绿假单胞菌肺部感染纤毛防御的研究论文。

瑞金医院呼吸与危重症医学科瞿介明教授为论文的通讯作者；王晶博士后、沈相博士研究生、李亚男副研究员为论文的共同第一作者。

doi.org/10.1093/ajrcmb/aanaf010

铜绿假单胞菌引发的难治性肺部感染，是囊性纤维化和慢阻肺等呼吸疾病的临床治疗难点。气道纤毛摆动是宿主抵御病原体的第一道屏障，但其动力蛋白核心分子DNAH5在感染状态下的调控机制尚未明确。此外，表观转录组修饰（m6A）与代谢驱动的组蛋白乳酸化修饰的交互作用，在气道抗菌防御中的功能也亟待解析。

瞿介明教授团队综合运用体内外模型及多组学技术，系统解析了致病菌影响纤毛防御的机制。研究发现，铜绿假单胞菌通过消耗宿主乳酸并抑制糖酵解，导致宿主组蛋白H3K18乳酸化修饰显著缺失。这一变化会下调m6A识别蛋白YTHDF1的表达，致使DNAH5因缺乏稳定翻译而表达受阻。简言之，细菌通过破坏宿主的“乳酸化-YTHDF1”轴来损害气道纤毛功能；该机制在YTHDF1气道上皮细胞条件性敲除小鼠模型中得到证实，小鼠感染后肺部菌量与炎症均显著加剧。

该研究的核心创新在于，首次揭示了代谢驱动的组蛋白乳酸化与m6A修饰的交互轴（乳酸化-YTHDF1）在铜绿假单胞菌感染中的作用机制。这一发现将代谢重编程与RNA调控网络紧密联系，不仅拓展了表观修饰在气道病理中的作用范式，更在临床层面确立了该交互轴作为潜在治疗靶点，为开发靶向“代谢-表观”调控网络的新型抗菌策略奠定了理论基础。

Abstract

Pseudomonas aeruginosa infection poses a significant clinical challenge in respiratory diseases by subverting host defense mechanisms. While inflammatory responses in airway epithelial cells (AECs) during infection have been extensively studied, the interplay between epitranscriptomic regulation and metabolic reprogramming remains poorly understood. Here, we identify a lactylation-m6A axis that orchestrates ciliary function and antibacterial defense through dual-layer metabolic-epigenetic coordination. Using integrated in vivo and in vitro models, we demonstrate that P. aeruginosa infection depletes host lactic acid through direct consumption via lactate dehydrogenase and virulence factor-mediated glycolytic suppression. This metabolic perturbation reduces histone H3K18 lactyaltion, dimishing m6A methylation by directly downregulating YTHDF1; m6A-seq analysis reveals preferential hypomethylation of dynein axonemal heavy chain 5 (DNAH5) mRNA, a critical regulator of ciliary motility. Mechanistically, YTHDF1 recognizes m6A-modified DNAH5 transcripts to stabilize translation. The lactylation-YTHDF1-DNAH5 axis proves essential for maintaining ciliary beat frequency and mucociliary clearance capacity. This metabolic-epitranscriptomic circuitry significantly impacts host defense, as evidenced by increased bacterial burden in conditional YTHDF1 knockout mice. Our findings extend the paradigm of lactylation-mediated gene regulation to airway pathophysiology, revealing a novel mechanism where microbial-induced metabolic perturbations reprogram RNA modification landscapes to disable ciliary defenses. This study establishes a conceptual framework for understanding how opportunistic pathogens exploit host metabolic-epigenetic networks to establish persistent infections, suggesting therapeutic potential for targeting the lactate-YTHDF1 axis in P. aeruginosa-associated pulmonary disorders.

中文摘要

铜绿假单胞菌感染通过破坏宿主防御机制，在呼吸系统疾病中构成重要的临床挑战。尽管气道上皮细胞（AECs）在感染过程中的炎症反应已被广泛研究，但表观转录调控与代谢重编程之间的相互作用仍缺乏深入认识。该研究鉴定了一条乳酸化-m6A调控轴，通过代谢与表观遗传的双层协调机制调控纤毛功能及抗菌防御。通过整合体内与体外模型，研究者发现铜绿假单胞菌感染可通过乳酸脱氢酶直接消耗乳酸，并通过毒力因子抑制糖酵解，从而耗竭宿主乳酸水平。这一代谢扰动导致组蛋白H3K18乳酸化水平下降，并通过直接下调YTHDF1表达而削弱 m6A修饰。m6A-seq分析显示，纤毛运动关键调控因子DNAH5 mRNA发生选择性低甲基化。机制研究表明，YTHDF1可识别m6A修饰的DNAH5转录本并促进其翻译稳定。该乳酸化-YTHDF1-DNAH5调控轴对维持纤毛摆动频率及黏液纤毛清除功能至关重要。在条件性YTHDF1敲除小鼠中观察到细菌负荷显著升高，进一步证明该代谢-表观转录调控回路在宿主防御中的重要作用。该研究将表观修饰介导的基因调控范式拓展至气道病理生理领域，揭示了一种新的机制：微生物诱导的代谢扰动可重塑RNA修饰图谱，从而削弱纤毛防御功能。该研究建立了一个概念框架，用以理解机会致病菌如何利用宿主代谢-表观遗传网络建立持续感染，并提示靶向乳酸-YTHDF1轴可能成为治疗铜绿假单胞菌相关肺部疾病的潜在策略。

作者介绍

瞿介明

主任医师，教授，博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院终身教授，美国微生物科学院院士，上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科，上海交通大学医学院呼吸病研究所所长，上海市呼吸传染病应急防控与诊治重点实验室主任，中华医学会呼吸病学分会第11届主任委员，中国医师协会呼吸医师分会候任会长；研究方向：肺部感染及新型治疗策略与技术。

李亚男

副研究员，硕士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科，中华医学会呼吸病学分会青年委员，中华医学会细菌感染与耐药防治分会青年委员；研究方向：肺部感染与免疫。

王晶

博士后，上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科，研究方向：肺部感染。

沈相

博士研究生，上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科，研究方向：肺部感染。

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Lactylation-YTHDF1 axispromotes DNAH5-dependent ciliary defense in Pseudomonas aeruginosa infection.pdf

本文内容来源自“瑞金医院图书馆”，原链接：瑞金新知速递 第1173期|瞿介明教授揭示乳酸化-YTHDF1轴促进DNAH5依赖的铜绿假单胞菌肺部感染纤毛防御

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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