摘要

目的：探讨不同病程抗黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）抗体阳性皮肌炎（DM）患者的临床特点及合并快速进展型间质性肺疾病（RP-ILD）的早期预测。

方法：回顾性分析南京医科大学炎性肌病及结缔组织病相关间质性肺病专病联盟所收集的249例抗MDA5抗体阳性DM患者的临床资料，根据病程长短分为2组，其中短病程组（≤6个月）207例，长病程组（>6个月）42例。符合正态分布的计量资料采用t检验，非正态分布的计量资料采用 Mann-Whitney U检验，计数资料采用χ2检验。危险因素分析采用二元Logistic回归，绘制ROC曲线评估各危险因素的预测价值，生存分析采用Kaplan-Meier法。

结果：短病程组患者肌无力、皮疹、Gottron征、V字征、甲周红斑及技工手的发生率高于长病程组，而向阳疹、披肩征、关节炎的发生率较低，但差异均无统计学意义（P>0.05），短病程组患者重度ILD、RP-ILD的发生率明显增高，且差异有统计学意义（P<0.05）。短病程组（29.9%）病死率明显高于长病程组（4.8%），差异有统计学意义（P<0.05）。短病程组患者ALT、AST、LDH、CK及C反应蛋白水平及抗Ro52抗体阳性率均高于长病程组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者ESR、铁蛋白水平及抗ARS抗体阳性率差异均无统计学意义（P>0.05）。短病程组中，男性及抗Ro52抗体是抗MDA5抗体阳性DM患者合并RP-ILD的独立危险因素，而皮疹和关节炎为合并RP-ILD的保护性因素。ROC曲线结果显示，抗Ro52抗体对短病程组抗MDA5抗体阳性DM患者合并RP-ILD的具有较好的诊断价值，敏感度为54.62%，特异度为89.77%，AUC为0.722（P<0.001）。死亡患者共60例，其中短病程组患者58例，长病程组患者2例，短病程组患者生存时间比长病程组更短，差异有统计学意义（P<0.001）。

结论：短病程抗MDA5抗体阳性DM患者合并RP-ILD的风险较长病程患者增高，病死率更高，生存时间更短，抗Ro52抗体可能是其预后不良因素。

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一种异质性自身免疫性疾病，病变常累及皮肤、肌肉、关节、呼吸系统等［1］。肌炎特异性抗体（myositis specific autoantibodies，MSA）是诊断DM的特殊标志物，抗黑色素瘤分化相关基5（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）抗体是MSA中的一种，抗MDA5抗体阳性DM患者多伴有典型皮疹及快速进展性间质性肺疾病（rapidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD），致死率明显增高，预后较差［2］。既往前期资料表明，长病程为抗MDA5抗体阳性DM患者的保护性因素，但未进行进一步探讨，本研究通过回顾性分析抗MDA5抗体阳性DM患者的资料，探讨不同病程患者的临床特点及对预后的影响，同时对合并RP-ILD的患者进行早期预测，以利于临床风险分层及针对性治疗，改善患者的预后。

对象与方法

1.临床资料：回顾性分析2014年12月至2022年2月南京医科大学炎性肌病及结缔组织病相关间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）专病联盟收集的249例抗MDA5抗体阳性DM患者的临床资料，根据患病时间将患者分为短病程组（≤6个月）207例和长病程（>6个月）42例。上述患者均满足1975年Bohan等［3］提出的DM分类标准，所有患者均行MSA检测。病程为患者从发病到首次就诊的时间，随访至患者死亡或最后一次就诊，在此期间收集患者的所有临床数据，发病的定义为患者发现呼吸道症状或其他症状。ILD的主要诊断依据为胸部高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）显示肺间质病变。本研究通过南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准（2020-SR-265）。该文章撰写及署名经联盟及各附属医院同意。

2.方法：收集患者的一般资料包括病程、性别、年龄，体征如肌力、皮疹、Gottron 征、向阳疹、V字征、披肩征、甲周红斑、关节炎、技工手，实验室检查包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、红细胞沉降率（ESR）、C 反应蛋白（CRP）、血清铁蛋白（SF）、抗核抗体（ANA）、抗 MDA5抗体、抗 Ro52 抗体、抗合成酶（ARS）抗体以及 HRCT 检查等，随访生存情况。收集患者首次就诊时的临床资料作为基线数据，并收集后续就诊的随访数据，直至死亡或末次随访。各联盟成员肌炎抗体谱均送至欧蒙公司，由抗肌炎抗体谱 IgG 检测试剂盒通过免疫印迹试验检测。

3.RP-ILD的诊断标准：根据美国胸科学会和欧洲呼吸学会关于特发性肺纤维化的国际共识［4］，RP-ILD为定义为在1个月内出现呼吸困难的急性进行性加重，伴有下列4种症状中的任意1种：（1）胸部HRCT显示间质性改变增加>20%；（2）用力肺活量（forced vital capacity，FVC）下降>10%或肺一氧化碳弥散量（diffusion capacity for carbon monoxide of the Lung，DLCO）下降>15%；（3）严重的呼吸困难，需要住院治疗或氧疗；（4）动脉血气分析提示呼吸衰竭或血氧分压下降>10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。

4.统计学处理：采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料用x¯±s表示，采用t检验；非正态分布使用 Mann-Whitney U检验。定性资料采用例数和百分比（%）表示，采用χ2检验。采用Logistic回归分析短病程抗MDA5抗体阳性DM患者出现RP-ILD的危险因素。采用ROC曲线分析各危险因素对短病程抗MDA5抗体阳性DM患者合并RP-ILD的诊断价值。生存分析采用Kaplan-Meier法。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.短病程组与长病程组抗MDA5抗体阳性DM患者临床特点及实验室检查比较（表1，表2）：本研究短病程组与长病程组（>6个月）患者比例为4.9∶1（207/42）。两组患者性别、年龄差异均无统计学意义。在临床特点方面，与短病程组相比，长病程组肌无力、皮疹、Gottron征、V字征、甲周红斑及技工手的发生率更高，而向阳疹、披肩征、关节炎的发生率较低，但差异均无统计学意义（P>0.05），短病程组重度ILD、RP-ILD的发生率明显增高，且差异有统计学意义（P<0.05）。截止到统计时间共发生死亡60例，其中短病程组（29.9%）病死率明显高于长病程组（4.8%），差异有统计学意义（P<0.05）。

在实验室检查中，短病程组患者ALT、AST、LDH、CK及CRP水平均高于长病程组（表2），差异有统计学意义（P<0.05），短病程组患者抗Ro52抗体阳性率也高于长病程组，且差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者ESR、铁蛋白水平及抗ARS抗体阳性率差异均无统计学意义（P>0.05）。

2.短病程组抗MDA5抗体阳性DM患者合并RP-ILD的预后不良因素（表3）：短病程组中，42%的患者合并RP-ILD。以是否合并RP-ILD为因变量，采用Logistic回归分析，结果显示性别男性（OR值为4.820，95%CI：1.592，14.592，P=0.005）及抗Ro52抗体（OR值为9.025 95%CI：3.018，26.986，P<0.001）是短病程组抗MDA5抗体阳性DM患者合并RP-ILD的独立危险因素，而皮疹（OR值为0.217，95%CI：0.052，0.895，P=0.035）和关节炎（OR值为0.351，95%CI：0.151，0.819，P=0.015）为短病程组患者合并RP-ILD的保护性因素。

3.独立危险因素对短病程组抗MDA5抗体阳性DM患者合并RP-ILD的诊断价值（表4）：ROC曲线结果显示，抗Ro52抗体对短病程组抗MDA5抗体阳性DM患者合并RP-ILD的具有较好的诊断价值，敏感度54.62%，特异度89.77%，AUC为0.722（P<0.001）。性别、皮疹及关节炎对诊断的价值较低（P>0.05）。

4.短病程组与长病程组抗MDA5抗体阳性DM患者的Kaplan-Meier曲线（图1）：249例患者随访时间为0.5~104个月，中位随访时间为12个月。死亡患者共60例，发病到死亡时间为0.5~26个月，中位死亡时间为3个月，其中短病程组患者58例，长病程组患者2例，短病程组患者生存时间比长病程组更短，差异有统计学意义（P<0.001）。

图1 不同病程抗MDA5抗体阳性DM患者生存曲线比较

讨论

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是特发性炎症性肌病（idiopathic inflammatory myopathies，IIM）的一种，以免疫介导的肌肉损伤为主要特征。DM的诊断及分型，目前主要依据欧洲抗风湿病联盟及美国风湿病学会的诊断标准［5］。2018年，欧洲神经肌肉中心将皮肌炎归为肌炎特异性抗体定义的亚组，包括抗 MDA5抗体阳性DM，此类患者通常表现存在Gottron征、向阳疹、多发性关节痛和间质性肺疾病，而近端肌肉无受累或极少受累，这些患者中快速进展型间质性肺病（RP-ILD）的发病率很高，且高病死率与RP-ILD的存在相关［6］，即使早期诊断和早期开始免疫抑制治疗，RP-ILD的病死率仍高达80%［7］。

有荟萃分析发现［8］，46%的抗MDA5阳性DM患者在发病后6个月内死于RP-ILD。本队列的其他研究发现［9］，在病程的前3个月，有50%的患者发生RP-ILD和46%的患者死亡，大于95%的RP-ILD和84%的病死率发生在发病后6个月内，RP-ILD的发生率和患者的病死率随时间的延长而降低，故6个月的时间窗有助于分辨患者是否处于RP-ILD高发生率及死亡高风险期。

本队列通过对比长病程（>6个月）及短病程（≤6个月）患者的临床特点及实验室检查发现，两组患者在性别、年龄、皮疹、关节炎、肌无力等临床表现方面无明显差异，而短病程组患者ALT、AST、LDH、CK及CRP水平均高于长病程组，抗Ro52抗体阳性率也明显高于长病程组，差异有统计学意义（P<0.05）。据报道，抗MDA5抗体阳性DM患者的血清IL-6、IL-8、IL-10等细胞因子水平显著升高［10］，猜测单核细胞和巨噬细胞的过度活化引起的细胞因子风暴可能在疾病的病理生理中发挥重要作用［11］，而且，与治疗反应良好的患者相比，对免疫抑制剂治疗效果欠佳的抗MDA5抗体阳性DM患者的细胞因子显著升高［12］，提示炎症活动与抗MDA5抗体阳性DM患者的严重程度和预后相关。多项研究已经证实了高CK及高CRP水平可预测抗MDA5抗体阳性DM患者预后不良［13］，Sato等［14］分析了497例肌炎相关间质性肺疾病患者，发现高CRP水平是RP-ILD和死亡的独立危险因素。一项回顾性队列研究发现［15］，DM患者辅助性T细胞17/调节性T细胞（Th17/Treg）与ALT、AST、LDH、CK呈正相关，而Th17/Treg细胞和在调节炎症免疫反应方面具有重要作用。以上结果表明，炎症反应在抗MDA5抗体阳性DM患者的病程进展中发挥重要作用，高炎症状态可能提示预后不佳，且随时间推移，炎症变化可能预示RP-ILD及死亡的风险。

RP-ILD是抗MDA5抗体阳性DM死亡的主要原因，即使早期积极治疗，合并RP-ILD的抗MDA5抗体阳性DM患者病死率仍高达80%，且主要集中在发病的前6个月内［16］。在我们的数据分析中，男性及抗 Ro52 抗体是短病程组患者合并RP-ILD的独立危险因素，值得注意的是，我们前期资料发现，男性抗MDA5抗体阳性DM患者合并RP-ILD的风险较女性患者增高。研究发现［17］，睾酮可能与临床肺纤维化有较强相关性，性激素水平可能是导致RP-ILD发生率差异的重要原因。长病程组仅1例患者发生RP-ILD，也为男性，且两组患者性别差异无统计学意义，故性别虽可影响抗MDA5抗体阳性DM患者的转归，但对于发病时间不同的患者而言，性别所致RP-ILD的风险并无统计学差异。

本数据分析发现，抗Ro52抗体是短病程组与长病程组患者差异显著的实验室指标，也是短病程组患者合并RP-ILD的独立危险因素，且抗Ro52抗体对短病程组抗MDA5抗体阳性DM患者合并RP-ILD的具有较好的诊断价值，特异度较高，提示在发病初期，尤其是前3~6个月内监测出抗Ro52抗体阳性可能与RP-ILD和死亡风险明显增高相关。既往研究表明［18］，抗 Ro52 抗体可作为临床实践中检测DM患者预后不良的重要标志物之一，抗MDA5抗体可识别细胞质中的RNA，在病毒先天免疫防御中起关键作用［19］，有学者发现，COVID-19与抗MDA5抗体具有相似性，提出假说：抗MDA5抗体可能是病毒感染过程中的产物。病毒中间体激活干扰素-1（IFN-1）参与免疫应答，而抗MDA5抗体和抗Ro52抗体均为IFN-1诱导的细胞内蛋白，参与IFN-1信号通路传导［20］。据我们所知，抗MDA5抗体和抗Ro52抗体共存的患者预后不佳。故猜测预后不佳患者中可能存在协同刺激作用因子，在病毒感染后同时诱发抗MDA5抗体和抗Ro52抗体产生，但还有待进一步研究证实。

本组数据中，Kaplan-Meier曲线显示，短病程组患者病死率较高，生存时间短，差异有统计学意义（P<0.001），与既往研究相符合［21］。长病程组共死亡2例，均非RP-ILD患者，1例为食管恶性肿瘤，1例为严重肺部感染所致呼吸衰竭。有文献描述，抗MDA5抗体阳性患者没有早期恶性肿瘤的风险，但合并抗MDA5抗体的特发性炎性肌病患者可能与晚期恶性肿瘤的高风险相关［22］。因此，需对抗MDA5抗体阳性的患者应定期筛查，尤其是发病时间较长的患者。

另外，本研究存在一定的局限性。一是由于数据来自多中心，可能存在部分资料不完善，比如未对患者合并肿瘤、感染、呼吸支持等因素进行归因分析，对结果分析有一定偏倚；二是未对临床治疗方案的影响进一步研究，患者接受大剂量糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂及血浆置换等多种治疗方法，可能对临床结局产生影响。本队列为回顾性研究，还需开展多中心、前瞻性队列研究更加严谨的描述抗MDA5皮肌炎患者的特点。

综上所述，本研究表明发病时间小于6个月的短病程患者，其发生RP-ILD的风险较长病程患者增高，生存时间短。早期检测出抗Ro52抗体提示预后不佳，为RP-ILD的高风险因素，可能迫切需要升级治疗。

参考文献（略）

作者：程路 徐凌霄 徐艳 高文佳 于哲 高玲 臧银善；第一作者单位：南京医科大学附属宿迁第一人民医院风湿免疫科；通信作者：臧银善，南京医科大学附属宿迁第一人民医院风湿免疫科

引用本文: 程路, 徐凌霄, 徐艳, 等. 抗MDA5抗体阳性皮肌炎病程差异及合并快速进展型间质性肺疾病的早期预测研究[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(8): 726-731. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20241229-00761.

本文转载自订阅号：中华结核和呼吸杂志

原链接戳：【论著】抗MDA5抗体阳性皮肌炎病程差异及合并快速进展型间质性肺疾病的早期预测研究

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry