中日友好医院鲁炳怀教授为我们讲授《耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌的耐药机制与治疗进展》。

一、碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌(Cr-KP)检出情况

克雷伯菌属是革兰阴性杆菌，属于肠杆菌目，包括3个菌种：肺炎克雷伯菌（K.pneumoniae），产酸克雷伯菌（K.oxytoca）和肉芽肿克雷伯菌（K.granulomatis.），其中肺炎克雷伯菌最常见。

肺炎克雷伯菌菌体呈卵圆形或球杆型，部分菌株可见较厚的荚膜，厚荚膜的肺炎克雷伯菌常呈高粘的菌落，也是高毒力肺炎克雷伯菌的标志（90%-95%）。

肺炎克雷伯菌是菌血症分离出的第三大致病菌，无论社区获得性感染或是医院获得性感染。医院获得性血流感染可源自尿路感染、胆道感染、原发性感染，其中约一半的院内血流感染为原发感染，与肠道定植有关。社区获得性血流感染多与尿路感染或胆道感染有关。

依据2021年CHINET数据，肺炎克雷伯菌对亚胺培南耐药率为23.1%，对美罗培南的耐药率为24.4%。全国各地的情况会有较大的差异，相较而言，经济不是很发达的地区，肺克的耐药率可能相对低一些，经济发达的地区耐药率偏高。

二、Cr-KP常见耐药机制

我们先回顾一下β-内酰胺类抗生素耐药机制：包括结合位点突变（PBPs突变）、外膜蛋白表达下降与缺失致外膜通透性受损、外排泵、产β-内酰胺酶等。国内肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素的常见耐药机制主要为产β-内酰胺酶，其中产KPC酶占80%左右；产NDM酶大概占10%或略高，产IMP、VIM等金属酶亦占一定的比例；剩余的情况是外膜孔蛋白缺失、突变缺失等，或者是外排泵系统的异常过表达，同时伴有AmpC、ESBL等β-内酰胺酶高表达的等共同导致的。产OXA-48-like酶在我们国内很少见。

我们检测肺炎克雷伯菌耐药机制的方法很多，包括表型试验、碳青霉烯水解实验、免疫层析实验、核酸扩增、mNGS测序这些方法都可以选用。其中表型试验、碳青霉烯水解实验、免疫层析实验需要用分离的纯菌落，核酸扩增可以用原始样本或纯菌落进行。

mNGS或PCR进行耐药基因检测，如果原始样本中有多种菌，很难将耐药基因和细菌的类别准确对应，在临床解读和临床用药会存在很大的疑难问题。

我们还注意到有时同一临床样本中（如呼吸道样本或尿样本）会分离出不同表型的肺炎克雷伯菌，其耐药特征也可能不一致，这样实验室同一病人不同时期发的细菌药敏报告会因选择药敏的菌落不同存在变化，要注意和临床沟通。建议同时检测并报告。同时实验室和临床都要关注高毒力肺炎克雷伯菌，尤其是门诊来源的肝脓肿的患者或免疫力低下的人群（如器官移植患者、糖尿病、激素使用者等）。

三、Cr-KP抗生素进展

1、多粘菌素

包括多粘菌素B与粘菌素（多粘菌素E），但在血流感染和肺部感染的应用中，均不理想。多粘菌素是最早被发现的针对革兰阴性杆菌的窄谱杀菌剂，上世纪40年代从多粘类芽孢杆菌中发现，70年代因为其具有肾毒性、神经毒性而逐渐被替代，近年来重新受到重视。理论上多粘菌素是一个非常理想的抗生素，因为它对鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌这三大类引起肺部感染的阴性杆菌还是比较敏感率高。我们在没办法明确致病菌的情况下、可能有几种阴性菌共同感染时喜欢选择粘菌素，但是在使用粘菌素的过程中效果并不理想，副作用多，特别是针对肺炎克雷伯菌非常容易出现耐药。研究表明mgrB基因失活、质粒携带mcr-1基因是肺炎克雷伯菌耐药机制产生的主要原因。

2、头孢他啶-阿维巴坦（Ceftazidime-avibactam, CAZ-AVI）

CAZ-AVI对产生B类β-内酰胺酶（金属酶）的分离株、革兰阴性厌氧菌和革兰阳性菌的活性是有限的。不动杆菌属不考虑使用CAZ-AVI，主要是由于阿维巴坦无法穿透外膜所致。

3、头孢洛扎-他唑巴坦 （Ceftolozane-tazobactam，TOL-TAZ）

TOL-TAZ对铜绿假单胞菌显示出特别高的活性，对产AmpC或产ESBLs（主要包括携带CTX-M-14和CTX-M-15的大肠埃希菌）的肠杆菌目，以及一些厌氧菌（脆弱拟杆菌和拟杆菌的革兰阴性菌）与一些链球菌有活性。对产ESBLs的肺炎克雷伯菌、产碳青霉烯酶的肠杆菌和厌氧革兰阳性球菌的活性有限。

4、美罗培南-维博巴坦（Meropenem-vaborbactam）

对C类β-内酰胺酶、多种A类β-内酰胺酶，包括产CTX-M、SHV、TEM、SME和NMC-A、KPC的菌株以及在肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌中发现的FRI-1和BKC-1碳青霉烯酶均有活性。对因膜孔蛋白突变而致渗透性降低的产A类和C类β-内酰胺酶的肺炎克雷伯菌亦有抗菌活性。

5、亚胺培南-瑞莱巴坦 （Imipenem-relebactam）

对产KPC和其它碳青霉烯酶的肠杆菌目与铜绿假单胞菌（最常见的机制就是OprD表达降低和高产AmpC β-内酰胺酶），对A类和C类β-内酰胺酶也有活性。

6、替加环素

替加环素在重症感染时常联用其他抗生素，如果患者同时感染鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌时，可能考虑要使用粘菌素，但一定要注意评估患者的肾功能。替加环素的使用京港论坛公众号有欧洲指南的翻译，感兴趣的同仁可以关注。

目前使用国内市场可以使用的多粘菌素、思福妥、替加环素价格不菲，因此，呼吁在整个临床实践的过程中，一定要保护好碳青霉烯类抗生素，如亚胺培南和美罗培南。如果我们保护不好的话，出现了更多耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌将非常糟糕，我们可能需要付出更多的经济的代价和患者健康的代价，而未必能够获得很好的一个结果。

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朱聪智

副主任检验师，硕士。现就职于中国医科大学附属盛京医院大连医院。临床工作16年，经验丰富，擅长临床微生物学检验、临床分子生物学检验及细菌耐药监测。在国家级核心期刊发表多篇论文。曾担任甘肃省细菌耐药监测委员会委员。现为“京港感染论坛”直播精选版块版主。

审校｜张秋莹、朱聪智

本文转载自订阅号「京港感染论坛」（ID：PIDMIC）

原链接戳：【直播精选】耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌的耐药机制与治疗进展

本文完

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